头号玩家app官方网站 - 癌症疫苗SurVaxM的临床试验未达预期，安慰剂组为何表现良好？

日前，在美国纽约州布法罗市，MimiVax公司的新型癌症疫苗SurVaxM针对新诊断的胶质母细胞瘤的2期临床试验结果公布，然而遗憾的是，该研究未能达到其主要终点。这一消息与艾力斯的伏美替尼在全球Ⅲ期研究中未能达到统计学显著性以及欧洲生物制药公司argenx的艾加莫德在干燥综合征研究中因中期评估失利而被建议终止的消息几乎同时发布。这三则消息的集体发布，表面上似乎可以简单归结为“药物无效”，但真相却远比表面复杂。接下来，我们逐一分析这三项研究，探讨SurVaxM疫苗为何未能胜出，伏美替尼的瓶颈所在，以及艾加莫德为何在中期阶段便遭遇挫折。

首先来看SurVaxM疫苗。该疫苗是由MimiVax公司开发的一种创新免疫治疗方法，先前获得了FDA的孤儿药和快速通道认可。SurVaxM通过调动患者自身的免疫系统，帮助其识别并攻击高表达存活素的癌细胞，诱导生成特异性抗体，并激活CD8+和CD4+ T细胞，从而发起抗肿瘤反应以控制肿瘤生长和复发。通常情况下，它作为辅助治疗，在患者接受最大程度的肿瘤切除后联合放疗及替莫唑胺化疗进行应用。

SURVIVE此项2期临床试验为随机、双盲且与安慰剂对照的研究，纳入了233例新诊断的胶质母细胞瘤患者，并在美国的11家癌症中心进行。试验数据表明，SurVaxM组的中位总生存期为22.8个月，仅比安慰剂组的20.3个月多出2.5个月。尽管风险比（hazard ratio）为0.75，意味着疫苗组患者的死亡风险较安慰剂组降低了25%，但这一差异却未能达到预设统计学显著性的标准。经过年龄、性别、体能状态等预后因素的修正，p值为0.076，依旧高于常规的0.05阈值。 头号玩家app官方网站

令人疑惑的是，安慰剂组的生存期为何也并未显著低于疫苗组。实际上，“安慰剂组”是临床试验中的一个标准术语，指接受无效对照治疗的组别，旨在排除心理效应和自然病程的干扰。在此项试验中，安慰剂组接受的是标准治疗加上安慰剂注射（例如生理盐水或非活性佐剂），并不意味着这一组别的患者未接受任何治疗；而疫苗组则是在此基础上增加了SurVaxM疫苗的注射。因此，两组患者均接受了全面的标准治疗（包括手术、放疗和化疗），其主要区别只在于是否接种疫苗。之所以称之为“安慰剂组”，是因为在双盲设计的框架下，参与者和医生均无法知道谁接受了真正的疫苗，这也有助于客观对比疫苗的额外疗效。

那么，究竟是什么导致两组的数据未能达到预期的统计显著标准？Roswell Park与MimiVax在新闻稿中对此作出了直接回应：现行标准治疗的效果超出历史预期，使得疫苗需要跨越更高的门槛。SURVIVE的试验设计始于2020年，当时制定的对照组的中位生存预期为16个月，这一依据通常源自过去几年针对类似患者的回顾性研究或历史数据。然而，患者实际接受的仍是几年前的标准治疗，这些年来，胶质母细胞瘤的治疗在多个方面都有所提升，比如手术更强调安全切除，放疗靶区更加精准，化疗剂量的管理更为规范，MRI监测和复发后的治疗更为及时，同时支持治疗也得到了更好的落实。有的试验中心还引入了TTFields及更细致的MGMT分层管理，这使得标准治疗的对照变得更难以超越。

除了治疗标准的提升，影响安慰剂组生存期的可能因素还包括入组筛选的偏倚。2期试验通常会对患者的性能状态设立严格要求，因此能够入组的患者往往身体条件较佳，肿瘤切除更加彻底，年龄上也相对适中。这意味着这些患者本身就较易于治疗。此外，双盲设计带来的行为效应也不容忽视。在这种设计下，无论是患者还是医生都不清楚安慰剂组的具体情况，所有患者都可能认为自己正在接受疫苗治疗，从而在随访中更加积极、严格地执行治疗计划，及时报告症状。这种“心理安慰剂效应”一定程度上会间接延长对照组的生存期，尽管具体影响的量化难以实现，但其存在是毋庸置疑的。 头号玩家app官方网站

最后，随机的运气也可能影响结果。在233名患者被随机分组后，两组的基线特征不可能完全相同，即使随机化做得非常优秀，也可能导致安慰剂组刚好多了DDMGMT甲基化的患者、更多年轻患者或更多彻底切除的患者等，使得对照组的表现优于其真实水平。由于样本规模仅为233例，统计波动的可能性也相应增大。倘若患者数量再增加几十位，或者对照组的情况略显不利，可能就会突破0.05的统计显著水平。在标准基准的落后、入组偏倚、行为效应以及随机运气等多重因素的交织影响下，安慰剂组的生存期从预期的16个月意外提升至20.3个月。相较之下，SurVaxM组的生存期虽增加2.5个月，却在统计学上未能形成显著差异。如此便导致有自媒体总结出“安慰剂组表现太好，疫苗研发失败”的观点。